Prvi izbruh kuge sega iz bizanca, točneje leta 542. Leta 1348 je kuga iz Dalmacije v Benetke prišla po morju s trgovskimi čolni. Prenašali so jo okuženi mornarji med zapuščanjem Kaffe, kjer se je začela pandemija. Od okoli 110.000 prebivalcev tega mesta je kuga okužila in ubila nekje med 37,000 in 70.000 ljudi.
Nastala situacija je popolnoma destabilizirala družbene in ekonomske odnose, skoraj popolnoma blokirala odnose med ljudmi, celo med bližnjimi sorodniki. Vlada se je odločila spopasti z izrednimi razmerami,za obrambo zdravja Benečanov imenoval tri strokovnjake, Nicola Venierja, Marca Querinija in Paola Bellegnija ter vsa trupla preselila v mesto na dveh zapuščenih otokih: San Leonardo di Fossamala in San Marco v Boccalami. Ko sta bila ta otoka polna mrtvih, so pokojne selili na otoka San Martino di Strada in SantErasmo. Po koncu epidemije je Glavni svet Beneške vlade uvedel vrsto ukrepov za oživitev gospodarstva, z davčnimi olajšavami za trgovce, s pozivi javnim uradnikom, naj redno nadaljujejo z službami, spodbudil je priseljevanje, obnovil vse manifestacije in praznike, ki so bili pred tem ukinjene zaradi nevarnosti okužbe.
Aktivni previdnostni ukrepi, na primer obzidavanje hiš okuženih in zapiranje celotnih območij Benetk, niso bili uspešni, da bi se spoprijeli z boleznijo. Mesto se ni moglo odreči trgovanju, kaj šele patricijskim družinam, ki so opravljale ambiciozne posle in so imele geografski, tržni, finančni in carinski nadzor nad mestom.
Ta nuja je plemiče postavila med najbolj izpostavljene in nalezljive ljudi – in morda nekoliko bolj nepremišljene, kot je bilo potrebno, kar je povzročilo izumrtje več kot petih beneških trgovskih družin po pandemiji 1348. Po zaporedju zaporednih vsakoletnih izbruhov, se je drugi škodljivi val v Benetkah zgodil leta 1423 in tri mesece zapored je umrlo okoli 40 ljudi na dan. Tudi v tem primeru so bolezen v mesto pripeljali tujci, ki so prišli iz okuženih krajev, zaradi česar je bil uveden sanitarni manever prepovedi dostopa tistim, ki prihajajo iz rizičnega kraja. Strogost novo napisanega zakona je določala da so bili vsi , ki so sprejeli okužene ljudi, obtoženi in poslani na prestajanje 6-mesečne zaporne kazni in na plačilo globe. Prav z določbo senata republike 28. avgusta 1423 je bila prvič načrtovana stalna posebna bolnišnica, ki se je pozneje imenovala Lazzaretto. Poleg te bolnišnice so leta 1468 ustanovili še drugo, imenovano Lazzaretto Nuovo.
Pozneje sta se pojavila še dva velika vala kuge: leta 1576 in 1630.
Med 1. julijem 1575 in 28. februarjem 1577 je od vseh prebivalcev mesta (cca 180.000) umrlo približno 50.000: neozdravljovo bolni so bili do smrti nameščeni v Lazzaretto Vecchio, medtem ko so vsi ozdravljeni in tisti, ki so prišli v stik z okuženimi morali zaradi previdnosti ostati v karanteni Lazzaretto Nuovo. Med slednjimi je bil tudi Francesco Sansovino, ki je zaradi bolezni izgubil enoletno hčer Auroro in ženo Benedetto. Epidemija sedemnajstega stoletja, ki se je začela julija 1630 in končala oktobra istega leta, je prinesla tudi smrt in obup: v zgodovinskem središču je od nekaj več kot 142.000 ljudi umrlo več kot 46.400, da ne omenjamo približno 46.000 umrlih na otokih Malamocco, Murano in Chioggia. Odgovornost za slabo upravljanje zdravja Serenissime ali vsaj za ključne napake so pripisali veleposlaniku vojvode Mantue, markiz De Strigis, je prišel iz Mantue, kjer so jih identificirali izbruhi kuge, ki v nasprotju z vsemi normami ni bila v karanteni v Lazzaretto Nuovo, ampak na otoku San Clemente. Usoda je pomenila, da se je med vzdrževalnim posegom v San Clemente mizar okužil in s seboj v mesto pripeljal grozno bolezen. Otežujoča okoliščina je novo epidemijo ohranjala prikrita – da bi se izognili komercialni izolaciji Benetk – in tako povzročila odločno večje okužbe, ki bi se jim že ob poznavanju časa lahko izognili. Na srečo je bila zadnja pandemija leta 1630 v republiki Serenissima, zaradi izkušenj zadnje okužbe in brez dvoma po zaslugi učinkovitega zdravstvenega upravljanja. Žal se to ni zgodilo v več evropskih mestih in pristaniščih.
Beneški lazareti: Z ustanovitvijo senata republike z dne 28. avgusta 1423 je bila prvič ustanovljena stalna posebna bolnišnica, vedno odprta državna struktura, ki je zaposlovala direktorja (predhodnega ali predhodnega), enega ali dva zdravnika in tri ženske, ki so pomagale zdravnikom in ki so predstavljale vmesno obliko med spremljevalko in medicinsko sestro. Glede na donosni trg soli je vlada obremenila Ufficio del Sal, sodstvo, pristojno za pobiranje davkov na sol, izbralo finančno breme za gradnjo prve bolnišnice za Benečane in otok Santa Maria di Nazareth, ki je v času, ko je bil nameščen samostan Eremitani, kot fizični prostor za postavitev. Izraz Lazzaretto, ki se je nato uporabljal na celotnem Zahodu, se zdi, da je posledica vulgarizacije izraza Nazaretum. 1. januarja 1424 je sanatorij uradno začel delovati, in ker ni bilo enostavno najti osebja med vrhovi obolevnosti, so se pogosto uporabljali religiozni, ki so jih poganjali usmiljenje in sočutje, pri čemer so se dogovorili za pomoč bolnim. Ta rešitev je omogočila tudi zaposlovanje neplačanega osebja, kar ni majhna zadeva, zlasti v trenutkih največje kritičnosti. Leta 1429 so zgradili nove prostore za hospitalizacijo žrtev kuge in po samo 60 letih iz inventarja stvari iz Nazareta, pripravljenega leta 1484, je razvidno, da je bilo število postelj 209.
Leta 1468 so v namenu preprečitve širitve epidemije kuge zgrajena bolnišnica na otoku Vigna Murata, blizu otoka SantErasmo, ki so ga preimenovali v Lazzaretto Novo, da bi ga razlikovali od prvega. Uresničevanje tega sanitarnega dela je prebivalstvo pozdravilo z večjim zadovoljstvom kot staro, saj je ta nova bolnišnica vsem, ki so vanjo vstopili, dala več upanja, da se bodo lahko vrnili v skupnost zdravih in preživelih. Na Otoku so poleg sredozemnih prišle tudi ladje, za katere so sumili, da so našli zatočišče tiste, ki so prišli v stik z bolnimi, vendar niso imeli nobenih simptomov, in za katere sumijo, da so nosilci epidemije. Slednji so bili na otoku v karanteni in ustrezen sanitarni sistem je omogočal saniteto blaga in samih čolnov z uporabo aromatičnih zelišč, medtem ko so bile posadke nastanjene v drugih prostorih. Konec 1700-ih je vlada republike Serenissima, ki ni mogla uporabiti Starega in Novega Lazzarettija zaradi njihovega poslabšanja zaradi pokopa okoliških voda, leta 1782 ugotovila, da bo na otoku Poveglia ustanovljena popolnoma nova bolnišnica, a zaradi pomanjkanja sredstev ni bilo storjeno nič. Šele leta 1793 so se našla sredstva, ko je v Benetke prispela jadrnica Tartana, okužena s kugo. Otok Poveglia je bil izredno hitro opremljen za odzivanje na izredne razmere, postavili so dve leseni cestninski kabini, eno za bolne in eno za skrbnike, ves otok pa je bil ograjen z oboroženimi čolni, v katerih je bila posadka. Kasneje so to ozemlje večkrat uporabljali za zadrževanja okuženih posadk od kuge, rumene mrzlice in kolere. Od 12. oktobra 1814 je Poveglia vojska prodala magistratu za zdravje, s čimer je postala pomorska zdravstvena postaja.